- Parte seconda -

Rassegna delle proprietà farmaceutiche e degli effetti clinici del FANS in formulazione topica diclofenac epolamina. (Parte 2/4)
Rainsford KD, Kean WF, Ehrlich GE.
Biomedical Research Centre, Sheffield Hallam University, Sheffield, UK. k.d.rainsford@shu.ac.uk

Recensione a cura della Redazione de Il Medico Sportivo dell’articolo pubblicato su Curr Med Res Opin 2008; 24 (10): 2967-2992

Formulazioni topiche di diclofenac
DI è stato prodotto con successo in varie preparazioni farmaceutiche mediante sistemi di accoppiamento ionico che includevano ammine come cationi, o sali complessati con il farmaco acido anionico. Questi complessi sono particolarmente utili per l’assorbimento della pelle che, in virtù della sua complessa struttura e composizione ed associata vascolarizzazione, è stata definita come un “organo”. Le caratteristiche fondamentali dell’assorbimento del farmaco sono riassumibili come segue (vedi anche Figure da 1A a 1C):
(1) Lo strato esterno o strato corneo, costituito da epitelio stratificato di cellule squamose, è impermeabile a sostanze chimiche e fisiche. Ciò rappresenta una efficace barriera che deve essere superata per favorire l’assorbimento cutaneo dei farmaci.
Questo strato di cellule non nucleate si sviluppa dai cheratinociti basali. I corneociti possiedono abbondanti filamenti e tali cellule sono circondate da spessi filamenti proteici intermedi, di involucrina; gli spazi intracellulari sono riempiti da lipidi lamellari altamente idrofobici. Perciò, questa struttura di “mattoni” idrofilici e “mortai” idrofobici è di fatto una barriera sia per le sostanze idrofobiche che per quelle idrofiliche. Le caratteristiche di DI in quanto farmaco contenente la metà polare (acido carbossilico) unita ad una struttura ad anello anilina-fenile altamente lipofilica offre il potenziale di penetrazione dello strato corneo. L’accoppiamento ionico di DI facilita ulteriormente la penetrazione di questa barriera.
Tuttavia, i vantaggi della via transcutanea risiedono nel fatto che il metabolismo epatico di primo passaggio può essere largamente evitato. Per quanto riguarda DI, caratterizzato da notevole biotrasformazione per questa via, la somministrazione percutanea può essere particolarmente vantaggiosa poiché si possono ottenere concentrazioni relativamente elevate di farmaco di origine al sito locale di applicazione o nelle vicinanze.
(2) Il componente dermico della pelle con la sue estesa vascolarizzazione include il modello per facilitare la distribuzione dei farmaci topici (Figura 1A). Il derma possiede abbondanti fibre collagene e reticolari, le prime continuamente rinnovate ed è inframmezzato di sostanze quali i glicosaminoglicani solfati o non-solfati o i mucopolisaccaridi acidi legati in modo covalente a peptidi a formare proteoglicani ad alto peso molecolare. A questi si aggiungono fibre di elastina che donano alla pelle la sua caratteristica plasticità. I proteoglicani sono generalmente idrofobici e consentono un sensibile uptake di acqua e farmaci idrosolubili. A questa struttura dinamica del derma si dovrebbe aggiungere la capacità di perfusione, scambio di farmaco attraverso i capillari cutanei, i canali linfatici (specialmente di sostanze lipofiliche) e la distribuzione locale ai tessuti più profondi, alcuni dei quali possono avere tessuti grassi sottocutanei. Qui, i farmaci lipofilici come DI possono accumularsi e servire come depositi.
Ciò può rappresentare un vantaggio (l’immagazzinamento), od una svantaggio quando il grasso è abbondante e sequestra sostanziose quantità di farmaci lipofilici somministrati per via percutanea.
(3) Il tasso di trasferimento dei farmaci nel sistema circolatorio sarà regolato dalla quantità della dinamica di perfusione come mostrato in Figura 2A. Le proprietà fisico-chimiche che regolano la permeabilità totale attraverso la pelle (Figura 2B) sono (1) liposolubilità, definita dal logaritmo del coefficiente di partizione (Log P), (2) il peso molecolare (MWt), (3) la carica parziale della molecola, (4) la solubilità in acqua e (5) la presenza di alcuni gruppi funzionali nella molecola del farmaco. Studi quantitativi sulla permeabilità dei farmaci in modelli di permeazione della pelle ed  in vivo hanno confermato l’importanza di questi parametri (specialmente Log P, MWt e carica molecolare). In Figura 1C sono illustrati i parametri cinetici che definiscono le caratteristiche di penetrazione, dal sistema farmaceutico attraverso i vari starti della pelle. Anche la cinetica del flusso sanguigno attraverso la pelle e la relativa vascolarità anatomica regolano il movimento dinamico dei farmaci ed il loro trasporto nel sistema circolatorio.
Assorbimento cutaneo ed effetti delle formulazioni diclofenac gel
La prima formulazione topica in gel di DI è stata Voltaren Emulgel (Novartis AG, Basilea, Svizzera). Questa preparazione è stata sviluppata da Ciba Geigy AG (Basilea, Svizzera). Comprende dietilammonio complessato con DI con rapporto 1.16% w/w (DI-DEA) come accoppiamento ionico di sali contenente 1 g DI sodico (CAS 15307-86-5) in 100 g di  gel. Questa preparazione è stata largamente studiata per le sue proprietà PK dagli studi iniziali in cavie, conigli e nell’uomo. Si è osservato che 14C-DI in DI-DEA applicati alla cute di cavie ha dato luogo a livelli stabili di farmaco dopo 1.5 ore.
Erano evidenti depositi  di farmaco allo stato stazionario nella pelle tre volte superiori al quantitativo nei tessuti muscolari prossimali al sito di applicazione. L’applicazione topica di DI-DEA alle articolazioni del ginocchio di conigli ha dato luogo alla penetrazione nel liquido sinoviale, nei tessuti adiposi adiacenti e nei legamenti rotulei. Nell’uomo è stato assorbito  il 6% della dose di DI da DI-DEA. Il campione di metaboliti DI nelle urine successivo ad applicazione di DI-DEA è stato lo stesso di quello osservato dopo ingestione orale di compresse di DI.

Figura 1. Fattori che influenzano la penetrazione cutanea dei farmaci. (A) Rappresentazione schematica della via d’ingresso facilitata per la penetrazione profonda di soluti applicati topicamente dai capillari o vasi linfatici del derma (1) attraverso i vasi interconnessi nel tessuto profondo (2) e seguente diffusione al di fuori dei vasi più profondi nei tessuti circostanti (3) ( da Roberts e Cross, con permesso). (B) Meccanismi coinvolti nel trasporto di farmaci e soluti attraverso la pelle. Il processo di penetrazione del farmaco che implica accesso diretto, transcellulare ed intercellulare attraverso gli strati corneo, epidermico e del derma della pelle (riprodotto con il permesso di Institut Biochimique SA, Lugano, Switzerland ). (C) Trasporto totale di farmaco applicato alla cute nei tessuti circostanti e nell’apparato circolatorio che mostra i processi cinetici individuali (da Banakar, riprodotto con permesso)

 Composizione dei cerotti DI-EP (Dicloreum cerotto medicato)
I cerotti DI-EP descritti negli studi relativi a questa rassegna sono stati sviluppati e registrati da Institut Biochimique SA (Lugano, Svizzera). Hanno una dimensione di 10x14cm e sono composti da un supporto di feltro di poliestere non tessuto al quale viene applicato il materiale adesivo prima di essere ricoperto con un film di polietilene tereftalato (PET). Il materiale adesivo contiene 182 mg di DI-EP (1.3% w/w; equivalente a 1.0% DI acido libero) in aggiunta ad un cero numero di altri ingredienti compreso glicole 1,3-butilene, diidrossialluminio aminoacetato, edentato disodico, d-sorbitolo, gelatina, caolina, metil paraben, polysorbato 80, polivinilpirrolidone, glicole di propilene, propil paraben, carbossimetilcellulosa sodica, poliacrilato sodico, acido tartarico, biosoodo di titanio ed acqua.
I concetti della permeazione cutanea di DI-EP sono espressi in Figura 2. Gli studi iniziali che hanno condotto alla comprensione delle proprietà del sistema DI-EP sono stati condotti da Fini et al. e ulteriormente valutati da questi autori. In quanto acido organico, DI possiede pronunciate proprietà lipofiliche (provate dai valori Log P) che favoriscono la permeazione della membrana, mentre i suoi sali sono tutti molto solubili in acqua.

Il patch: Lo strato esterno è composto da tessuto semipermeabile
che evita al gel di asciugare consentendo la traspirazione della cute.
Lo strato interno è composto di un gel polimerico che mantiene
DI-EP in soluzione acquosa
Rilascio: rilascio controllato di DI-EP
Attività: grazie alla sua elevata idro e liposolubilità
DI-EP diffonde attraverso la pelle e raggiunge i tessuti
bersaglio nello strato muscolare.

Figura 2 Rappresentazione schematica del sistema patch di diclofenac epolamine (DI-EP, Dicloreum cerotto medicato)
Mentre molti dei sali alcalini (Na+,K+) e basi impiegati in varie formulazioni DI consentono la solubilità in acqua, il sale di EP presenta la solubilità più favorevole sia in solventi organici che in acqua. Perciò, il sale EP di DI ha circa il doppio della solubilità in acqua e nei solventi organici, n-ottanolo (1.8 e 8.3 g%, rispettivamente) rispetto a quella del sale sodico (0.96 e 0.43 g% rispettivamente) ed ancor più rispetto a quella del sale potassico.
Il complesso unico di DI con EP probabilmente spiega le favorevoli caratteristiche di permeabilità e ciò potrebbe essere collegato alla sua struttura di ioni accoppiati ed alla struttura cristallina.
Fini et al. Hanno osservato che l’accoppiamento ionico di DI con EP garantisce questa nuova azione simil-detergente e ciò potrebbe essere un fattore che spiega le uniche proprietà penetrative di questo complesso.
 (fine parte seconda)