REPORT DAL10° CONGRESSO NAZIONALE CROI
La Reumatologia nel cuore del Mediterraneo

Nell’ambito del 10° Congresso Nazionale del Collegio dei Reumatologi Ospedalieri Italiani (CROI) svoltosi a Catania dal 9 al 12 maggio 2007, si è tenuto un Simposio dal titolo “Nuove opportunità nel trattamento del dolore muscoloscheletrico” attinente ad un argomento di estrema attualità: il trattamento del dolore muscolo scheletrico alla luce di tutte le recenti acquisizioni.
Vengono qui presentate le recensioni delle relazioni presentate dal Prof. Rosario Foti, dell’U. O. di Reumatologia, Clinica Medica “L.Condorelli”, Ospedale Vittorio Emanuele di Catania, e dal Prof. Giovanni Minisola, della Divisione di Reumatologia dell’Ospedale di Alta Specializzazione “San Camillo” di Roma, che hanno approfondito le problematiche della terapia antinfiammatoria a lungo termine.

I risultati del Programma MEDAL:
confronto di tollerabilità tra COXIB e FANS tradizionali

Recensione della relazione presentata dal Prof. Rosario Foti, dell’U. O. di Reumatologia, Clinica Medica “L.Condorelli”, Ospedale Vittorio Emanuele di Catania

Il trattamento del dolore muscoloscheletrico con i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) è sicuramente un argomento di grande attualità in quanto i FANS sono tra i farmaci più utilizzati in tutto il mondo. Fino all’avvento dei Coxib, l’utilizzo dei FANS cd. tradizionali era gravato da effetti collaterali; con la scoperta nel 1991 dell’esistenza di due isoforme della ciclossigenasi (Cox) e con la successiva commercializzazione di numerosi farmaci Cox-2 inibitori, si è assistito ad un netto miglioramento delle problematiche gastrointestinali legate all’uso dei farmaci antinfiammatori.
La caratteristica distintiva dei Coxib, che deriva direttamente dal loro meccanismo di azione, è la migliore tollerabilità gastrointestinale rispetto ai FANS tradizionali; tuttavia, i Coxib hanno avuto, dalla loro commercializzazione, una storia molto controversa e dibattuta a causa dei risultati di alcuni studi che ne avevano dimostrato la correlazione con eventi cardiovascolari (CV) gravi e che, per alcuni di questi farmaci, ha comportato il ritiro dal mercato. Recenti studi hanno approfondito queste problematiche e hanno dimostrato che i Coxib sono comunque più sicuri rispetto ai FANS tradizionali dal punto di vista della tollerabilità GI e per eventi avversi CV.
Studi molto analitici hanno infatti dimostrato correlazioni statisticamente significative tra FANS tradizionali e rischio cardiovascolare in misura addirittura superiore rispetto a quanto era stato osservato per i Coxib, tanto che in uno studio è emerso che il farmaco con una maggiore e significativa correlazione con eventi cardiovascolari non era il Coxib, ma il farmaco di confronto naprossene.
La rinnovata sicurezza dei Coxib ha condotto molti sperimentatori a valutarli nel trattamento cronico delle patologie muscolo-scheletriche, nelle quali, come è noto, la terapia farmacologica prevede periodi prolungati di trattamento.
È questo il caso del Programma MEDAL (Multinational Etoricoxib vs Diclofenac Arthritis Long term study) il più ampio studio controllato di confronto tra FANS (diclofenac) e Coxib (etoricoxib) mai condotto prima e che deriva dalla analisi per-protocol di 3 studi simili con il coinvolgimento globale di oltre 34.700 pazienti.
L’obiettivo primario era di condurre un’analisi comparativa degli eventi cardiovascolari (CV) trombotici accertati in pazienti con osteoartrosi (OA) o con artrite reumatoide (AR) dopo trattamento quotidiano con etoricoxib (60 o 90 mg nell’OA, 90 mg nell’AR) o con diclofenac 150 mg, sulla base dei dati combinati provenienti dagli studi MEDAL, Etoricoxib vs Diclofenac Sodium Gastrointestinal Tolerability and Effectiveness (EDGE) ed EDGE II.
L’obiettivo secondario era quello di confrontare la sicurezza CV trombotica dell’etoricoxib con quella del diclofenac in pazienti con OA o con AR sulla base dei risultati CV trombotici del solo studio MEDAL.
È stato confrontato anche il profilo di tollerabilità gastrointestinale dell’etoricoxib con quello del diclofenac negli studi MEDAL, EDGE ed EDGE II separatamente. (Figura 1)
Come avviene in un programma guidato dall’endpoint, MEDAL è stato disegnato per concludersi quando il numero totale degli eventi CV trombotici accertati avesse raggiunto 635 eventi nei 3 studi che lo compongono combinati, con almeno 490 eventi CV trombotici accertati registrati durante il solo studio MEDAL. Nella figura 2 sono riportati i principali criteri di inclusione
Il protocollo raccomandava l’acido acetilsalicilico (ASA) a basso dosaggio (<100 mg/die) per la profilassi nei pazienti con una patologia cardiovascolare accertata, con arteriopatia periferica o patologia cerebrovascolare.
Il 37% dei pazienti era trattato contemporaneamente con ASA a basso dosaggio.
Per assicurare che la pressione arteriosa dei pazienti fosse adeguatamente controllata, sono stati effettuati settimanalmente esami per identificare quei pazienti con una pressione sistolica >140 mmHg. Nei pazienti così identificati, i ricercatori sono stati incoraggiati a seguire le attuali linee guida per il trattamento dell’ipertensione che richiedono l’eventuale trattamento del paziente con un farmaco antipertensivo.
In accordo con le attuali linee guida per il trattamento, il protocollo raccomandava l’uso di farmaci gastroprotettori, nei pazienti con fattori di rischio di complicanze gastrointestinali (GI). (Figura 3)
Nello studio i pazienti hanno ricevuto il trattamento in studio per una durata media di 18 mesi (1,5 anni). La durata media (DS) di esposizione al trattamento in studio è stata di 18,2 (11,7) mesi per l’etoricoxib e di 17,7 (11,9) mesi per il diclofenac. Circa il 62% dei pazienti ha assunto i farmaci in studio per più di 1 anno ed il 37% per oltre 2 anni.

Risultati
Nell’analisi per protocollo, l’incidenza degli eventi cardiovascolari trombotici giudicati ed accertati (endpoint primario) con etoricoxib è risultata simile a quella del diclofenac con un rapporto di rischio per etoricoxib versus diclofenac di 0,95 (intervallo di confidenza al 95%: 0,81, 1,11). (Figura 4)
Risultati simili sono stati riscontrati dall’analisi per sottogruppi per protocollo degli eventi cardiovascolari trombotici seri accertati, determinati secondo il dosaggio dell’etoricoxib e dell’indicazione primaria, dalla quale si è potuto evincere che etoricoxib, sia 60 mg che 90 mg, è risultato simile al diclofenac. (Figura 5)
L’analisi dei dati relativi agli aumenti medi della pressione arteriosa sistolica ha dimostrato che etoricoxib è associato a modesti aumenti medi, numericamente maggiori di quelli osservati con il diclofenac, sebbene con tendenza a diminuire nel tempo.
Gli eventi avversi seri fatali sono stati valutati in un’analisi della mortalità che ha incluso i decessi avvenuti entro 14 giorni dall’ultima dose del farmaco in studio. La mortalità associata all’etoricoxib (mortalità per tutte le cause, 0,48 eventi per 100 anni-paziente) ed al diclofenac (0,50 eventi per 100 anni-paziente) è risultata simile, così come i decessi per cause cardiovascolari (CV) e per scompenso cardiaco congestizio (SCC), i decessi per la sola SCC ed i decessi non per cause CV né per SCC.
In un’analisi dell’incidenza cumulativa di sanguinamenti, ulcera e perforazione a carico del tratto gastrointestinale (GI) superiore fra la popolazione analizzata secondo l’intenzione di trattamento modificata, l’incidenza degli eventi clinici confermati a carico del tratto GI superiore fra i pazienti trattati con l’etoricoxib è risultata significativamente minore rispetto a quelli trattati con il diclofenac (p<0,001). (Figura 6)
La maggiore sicurezza per il tratto GI superiore dimostrata dall’etoricoxib era principalmente il risultato di un’incidenza notevolmente più bassa di ulcere gastriche e di un minor numero di ulcere duodenali e di perforazioni gastriche o duodenali.
Nello studio, etoricoxib 60 e 90 mg e diclofenac 150 mg, hanno dimostrato un’efficacia simile nel trattamento dell’osteoartrosi e dell’artrite reumatoide, come indicato dal punteggio della Valutazione Globale del Paziente dello Status della Malattia. (Figura 7)

Conclusioni
MEDAL ha consentito di dimostrare che etoricoxib, a parità di efficacia nel trattamento dell’OA e dell’AR vs diclofenac, presenta un profilo di tollerabilità cardiovascolare sovrapponibile a diclofenac ed un migliore profilo di tollerabilità gastrointestinale, permettendo di concludere che etoricoxib si propone quale valido approccio terapeutico per il trattamento a lungo termine dei pazienti con osteoartrosi o artrite reumatoide.

Bibliografia
Antman EM et. al., Circulation 2005; 112: 759-770
Bombardier et al. N Engl J Med, 2000; 343: 1520-1528
Boureau F et al., Ann Rheum Dis 2004; 63: 1028-1034
Cannon CP et al. Lancet. 2006; 368: 1771–1781.
Catella-Lawson F et al. N Engl J Med 2001; 345: 1809-1817
Hippisley-Cox J and Coupland C. BMJ 2005; 330: 1366-1369.
Kaufman DW et. al. JAMA 2002; 287: 337 – 344
Laine L, et al. Lancet. 2007;369:465–473
Nussmeier NA et al., N Engl J Med 2005; 352: 1011-1091
Reilly & FitzGerald, Blood 1987; 69: 180-6
Solomon, S. et al. N Engl J Med 2005; 352: 1071-1080
Wolfe, M. M. et. al. N Engl J Med 1999; 340: 1888-1899.

 

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