Efficacia e tollerabilità di un nuovo acido ialuronico
di ultima generazione
Revisione della letteratura a cura della redazione

L’osteoartrosi è uno dei disturbi più comuni del sistema muscoloscheletrico e i sintomi causati sono tra i motivi più frequenti di richiesta di visita; infatti, l’osteoartrosi è la principale causa di invalidità negli individui di mezza età e più anziani, con significativi costi economici, sociali e psicologici.
L’obiettivo immediato per il paziente con sintomatologia artrosica, vale a dire con dolore a riposo o al movimento, con rigidità e limitazione funzionale, è quello di ridurre i sintomi del dolore e del disturbo funzionale. La maggior parte dei sintomi correlati alle lesioni della cartilagine articolare può essere controllata efficacemente con modalità di gestione convenzionali quali l’educazione del paziente, modifiche dello stile di vita e dell’attività fisica, calo ponderale e programmi di allenamento specifici per rafforzare i muscoli senza eccessive sollecitazioni. Occorre inoltre considerare la buona predisposizione del paziente nei confronti di tutti quei trattamenti in grado di migliorare efficacemente la sintomatologia e di procrastinare nel tempo l’eventuale intervento chirurgico.
Tra i trattamenti non farmacologici, spesso associati a quelli farmacologici, l’applicazione di caldo e di freddo, l’uso selettivo di un tutore, la fisioterapia sono tra quelli di maggior uso e per i quali è stato osservato un miglioramento sintomatologico. Tuttavia le terapie farmacologiche sono più specifiche nei loro effetti; queste comprendono l’impiego di analgesici, di farmaci antinfiammatori, agenti condroprotettivi, come la glucosamina e il condroitinsolfato per via orale e la viscosupplementazione con acido ialuronico per via intrarticolare.

 

Viscosupplementazione e acido ialuronico
Il termine viscosupplementazione indica una lubrificazione forzata dell’articolazione: in pratica consiste in una terapia dell’artrosi o delle condropatie basata sulla infiltrazione intrarticolare di acido ialuronico con peso molecolare medio alto compreso tra 2,0 e 4,0 x 106 Da, in grado, quindi, di ristabilire le proprietà reologiche del liquido sinoviale e ottenere il ripristino delle condizioni viscoelastiche del liquido sinoviale, che come noto, in corso di osteoartrosi si deteriora e perde le sue qualità lubrificanti ed elastiche.
Grazie alle recenti acquisizioni sulla tecnologia di produzione, recentemente si assiste ad un proliferare di prodotti a base di acido ialuronico ottenuti per via fermentativa che presentano il vantaggio di una maggiore purezza del preparato rispetto a quelli ottenuti per estrazione da creste di gallo (origine animale).
Poiché la via estrattiva animale dà origine ad un acido ialuronico a basso peso molecolare, per ottenere un peso molecolare adatto ad una buona viscosupplementazione, è stato necessario ricorrere alla tecnologia cross-link che, incrociando chimicamente due catene di acido ialuronico ha consentito di elevare il PM. Gli acidi ialuronici cross-linkati, oltre ad avere problemi di purezza, presentano un PM eccessivo che va oltre il PM dell’acido ialuronico endogeno limitandone l’efficacia e le possibilità di impiego.
Per ovviare ai limiti di purezza e di peso molecolare tipici degli acidi ialuronici sopra descritti, la ricerca si è focalizzata nella realizzazione di preparati ottenuti per via fermentativa allo scopo di ottenere una maggiore purezza dell’acido ialuronico ed un peso molecolare più elevato rispetto a quelli di origine animale non cross-linkati. Sebbene gli sforzi profusi in questa direzione non abbiano consentito di ottenere un PM più elevato e simile a quello endogeno, tuttavia la purezza ottenuta ha fatto assurgere questa metodica produttiva al ruolo attuale di gold-standard.
L’evolversi delle biotecnologie hanno consentito la recente immissione in commercio di un nuovo acido ialuronico di ultima generazione: ottenuto attraverso una biotecnologia di elevato livello produttivo, ha permesso di superare il limite del PM degli acidi ialuronici biofermentativi attualmente in commercio.
Questo nuovo acido ialuronico di ultima generazione è prodotto da una azienda leader nelle biotecnologie che, grazie al suo background, ha potuto utilizzare elevatissimi standard di qualità e purezza nella realizzazione del prodotto: precisione degli strumenti produttivi e di analisi pre- e post-sintesi, particolare attenzione nei confronti di tutti i passaggi produttivi con screening avanzato di possibili eventi o agenti inquinanti, elevati standard di controllo qualità pre- e post-pro duzione. La qualità di questo acido ialuronico di ultima generazione è, di conseguenza, molto elevata sia in termini di purezza sia di PM ottenuto: ecco il motivo per cui, per la prima volta nella storia della viscosupplementazione, la biotecnologia ha consentito di superare il limite del PM tipico degli AI biofermentativi. Il nuovo acido ialuronico di ultima generazione ha, infatti, un PM compreso tra 2,4 e 3,6 x 106 Dalton, PM assolutamente in linea con quanto riconosciuto dalla letteratura internazionale per poter svolgere, all’interno dell’articolazione artrosica, una ottimale ed efficace attività viscosupplettiva. (Smith MM et al, 1987)

Viscosupplementazione e articolazione artrosica
Poiché, le articolazioni sono lubrificate dal liquido sinoviale e l’acido ialuronico endogeno è un componente importantissimo di questo fluido spesso e viscoso, ben si può comprendere l’importanza di avere, all’interno dell’articolazione artrosica, un acido ialuronico di qualità tale da mantenere sia la struttura che la funzione dei tessuti creando volume, fornendo lubrificazione e aiutando a preservare l’integrità dell’articolazione.
Infatti, è dimostrato che il liquido sinoviale nelle articolazioni colpite da osteoartrosi contiene un acido ialuronico endogeno alterato sia nel peso molecolare, il quale, in linea generale, a causa della degradazione “scende” ad un range compreso tra 1,0 e 4,0 x 106 Da, inferiore rispetto a quello delle articolazioni sane, sia nelle caratteristiche in quanto presenta una minore densità e viscosità ed una ridotta azione lubrificante e ammortizzante. Da queste evidenze deriva l’importanza di una viscosupplementazione effettuata utilizzando un acido ialuronico caratterizzato da un peso molecolare all’interno del range riconosciuto dalla letteratura internazionale affinché sia in grado di svolgere in maniera ottimale la sua azione viscosupplettiva.

Efficacia e tollerabilità del nuovo acido ialuronico di ultima generazione, biotecnologico a PM 2,4 – 3,6 x106 Da,
nel trattamento dell’osteoartrosi all’articolazione del ginocchio
L’efficacia e la tollerabilità del nuovo acido ialuronico biotecnologico di ultima generazione sono state valutate in uno studio di ampie dimensioni condotto su 321 pazienti affetti da osteoartrosi del ginocchio. Lo studio condotto in GCP, multicentrico, randomizzato in doppio cieco, controllato verso un acido ialuronico ad elevato peso molecolare è stato disegnato per dimostrare la non inferiorità del nuovo acido ialuronico biotecnologico di ultima generazione verso l’acido ialuronico di confronto con PM 6,0 x 106 Da relativamente agli endpoint primari e secondari riportati in tabella 1.
I criteri di inclusione erano quelli riportati in tabella 2.
L’efficacia clinica è stata valutata tramite indice WOMAC (Western Ontario and McMaster University Osteoarthritis Index). I 321 pazienti randomizzati, sono stati divisi in due gruppi omogenei e presentavano, all’arruolamento, il punteggio medio WOMAC riportato in tabella 3.
Tutti i pazienti arruolati sono stati trattati o con il nuovo AI di ultima generazione o con l’acido ialuronico di confronto al regime di somministrazione di 3 infiltrazioni (1 infiltrazione intrarticolare a settimana). L’endpoint primario dello studio era il risultato di efficacia misurato come variazione nel punteggio WOMAC relativo al dolore, mentre un endpoint secondario prendeva in considerazione tutti i parametri WOMAC (dolore, rigidità e funzionalità articolare). Inoltre, è stato anche valutato il consumo di compresse di paracetamolo per ridurre il dolore, nel corso dell’intero studio e la tollerabilità di entrambi i trattamenti in studio. Le analisi sono state condotte nella popolazione ITT (Intention-to Treat), vale a dire nella popolazione di pazienti che avevano ricevuto almeno 1 infiltrazione intrarticolare. Dei 321 pazienti randomizzati, 314 (98%) hanno completato lo studio. Il miglioramento dell’indice WOMAC relativo al dolore è stato di 29,9 mm (- 61,5%) nel gruppo trattato con il nuovo AI rispetto a 28,4 mm (-54,2%) nei pazienti trattati con l’acido ialuronico di confronto. Come si può osservare in Figura 1, il nuovo AI biotecnologico di ultima generazione, con sole tre infiltrazioni intrarticolari, ha dimostrato di essere efficace nel ridurre la sintomatologia dolorosa, favorendo, così, la guarigione del paziente affetto da gonartrosi. È importante sottolineare che il 63% dei pazienti trattati con il nuovo AI biotecnologico erano liberi dalla sintomatologia dolorosa rispetto a solo il 52% del gruppo di confronto (p=0,038). (Figura 2)
Nella tabella 4 sono riportati, in dettaglio, i miglioramenti percentuali, rispetto al basale, dei vari parametri dell’indice WOMAC. Come si può notare, entrambi i due trattamenti hanno dimostrato una significativa efficacia nel migliorare i parametri. Tuttavia, il nuovo AI di ultima generazione ha consentito di ottenere un miglioramento globale maggiore di quanto riscontrato per l’acido ialuronico di confronto (+62% vs 54% verso basale, rispettivamente).
Inoltre, dalla valutazione globale espressa dai pazienti riguardo l’efficacia dei trattamenti ricevuti, emerge che circa il 50,3% dei pazienti trattati con il nuovo AI di ultima generazione ha giudicato il trattamento molto soddisfacente contro il 36,7% dei pazienti in trattamento con l’AI di confronto (p=0,03).
(Figura 3)
Il dato relativo al consumo di paracetamolo allo scopo di alleviare il dolore è una ulteriore conferma della efficacia manifestata dal nuovo AI di ultima generazione; infatti, ben il 39% dei pazienti trattati con il nuovo AI biotecnologico non ha utilizzato il paracetamolo come terapia antidolorifica nel corso dello studio rispetto al 26% dei pazienti del gruppo di controllo (p=0,013). (Figura 4)
Inoltre, una ulteriore analisi condotta nei pazienti che presentavano una gonartrosi prevalentemente monolaterale ha consentito di dimostrare che la percentuale di pazienti trattati con il nuovo AI biotecnologico che non hanno assunto paracetamolo risultava significativamente maggiore rispetto ai pazienti in terapia con l’acido ialuronico di confronto (50,7% vs 18,1%, rispettivamente; p=0,001).
(Figura 5)
Sotto il profilo della tollerabilità generale, i risultati consentono di affermare che entrambi i due preparati a base di acido ialuronico sono stati ben tollerati.
Tuttavia, analizzando la tollerabilità a livello articolare, occorre precisare che nei pazienti trattati con l’acido ialuronico di confronto si sono manifestati, più frequentemente, episodi di effusione articolare rispetto a quanto riscontrato nel gruppo con il nuovo AI biotecnologico di ultima generazione. (Figura 6)
La significativa minore incidenza di effusione articolare riscontrata nei pazienti in trattamento con il nuovo AI di ultima generazione è dovuta alla sua purezza ottimale, ottenuta grazie alla avanzata biotecnologia di produzione. Nella tabella 5 sono riportati i risultati, relativi agli endpoint primari e secondari, ottenuti con il nuovo AI biotecnologico e con l’AI di confronto, al termine dello studio. Dall’analisi dei risultati riportati in tabella 5 si evince come il nuovo AI biotecnologico di ultima generazione abbia ampiamente confermato la sua efficacia e tollerabilità verso l’acido ialuronico di confronto.
Inoltre, la valutazione del sottogruppo di pazienti liberi dal dolore ha evidenziato come nel gruppo in trattamento con il nuovo AI biotecnologico si sia ottenuta una percentuale significativamente maggiore di pazienti senza dolore rispetto al gruppo controllo.
Gli endpoint secondari dello studio dimostrano che nei pazienti in trattamento con il nuovo AI biotecnologico, si è ottenuta una percentuale significativamente maggiore di pazienti molto soddisfatti della terapia ricevuta e una più bassa percentuale di pazienti che hanno avuto bisogno di un trattamento farmacologico antalgico per alleviare il dolore.
Infine, sebbene la tollerabilità generale sia risultata sostanzialmente sovrapponibile tra i due trattamenti utilizzati, il nuovo AI biotecnologico di ultima generazione ha dimostrato una percentuale significativamente minore di pazienti con effusione articolare rispetto a quanto osservato nei pazienti del gruppo controllo.
In conclusione, nei pazienti affetti da gonartrosi o da artrosi articolare a varia localizzazione, il nuovo AI biotecnologico di ultima generazione, al regime terapeutico di tre infiltrazioni intrarticolari (1 infiltrazione a settimana) ha dimostrato di essere efficace sul dolore e sulla sintomatologia artrosica.
Inoltre, il nuovo AI di ultima generazione è caratterizzato da una alta tollerabilità dovuta alla sua purezza che consente di ridurre al minimo possibile l’eventualità di effusione articolare nei pazienti trattati, riducendo al minimo il rischio di interruzione precoce della terapia.

Fig.1 - Miglioramento del punteggio relativo al dolore

Fig.2 - Percentuale di pazienti senza sintomatologia artrosica al termine dello studio

Tabella 4 – Percentuale di miglioramento del punteggio WOMAC al termine dello studio

Fig.3 - Soddisfazione espressa dal paziente relativamente ai trattamenti

Fig.4 - Percentuale di pazienti che non hanno utilizzato paracetamolo quale terapia antalgica supplettiva.

Fig.5 - Percentuale del sottogruppo di pazienti con gonartrosi monolaterale che non hanno utilizzato paracetamolo quale terapia antalgica supplettiva.

Fig.6 - Percentuale di pazienti con effusione articolare

Tabella 5 – Risultati relativi agli endpoint primari e secondari dello studio

 

 

Bibliografia
Ågerup B et al., Biodrugs. 2005; 19: 23-30.
Altman RD et al., Arthritis & Rheumatism 2000; 43(9): 1905-1915
Altman RD et al., J Rheumatol. 1998; 25: 2203-2212
Chen AL et al., J Bone Joint Surg. 2002; 84: 1142-1147.
Ghosh P et al., Sem Arthritis Rheum 2002; 32 (1): 10-37.
Goomer RS et al., Clin Orthop Relat Res. 2005; 434: 239-245.
Jordan KM et al., Ann Rheum Dis 2003; 62: 1145–1155
Kirchner M et al., Osteoarthritis Cartilage. 2006; 14(2): 154-162
Laurent T et al., FASEBJ 1992; 6: 2397-2404.
Leopold SS et al., J Bone Joint Surg. 2002; 84: 1619-1623.
Ohshima Y et al. Jpn Pharmacol Ther. 2004; 32: 655-662.
Paresce E et al., Artroscopia 2002; III (2): 92-97.
Pisoni L et al., Artroscopia 2004; V (3): 176-188.
Pullman-Moar S et al., J Rheumatol. 2002; 29: 2611-2614
Puttick MP et al., J Rheumatol. 1995; 22: 1311-1314.
Schiavinato A et al., Clin Exp Rheumatol. 2002; 20: 445-454.
Smith MM et al., Rheumatol Int 1987, 7(3): 113-122.
Zardawi IM et al., Pathology. 2001; 33: 519-520.

 

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