STUDIO
MULTICENTRICO ITALIANO SULL’IMPIEGO
DI HYALOGRAFT® C, LA PRIMA CARTILAGINE INGEGNERIZZATA
UTILIZZATA NEL TRATTAMENTO DELLE LESIONI CARTILAGINEE
Marcacci M, Berruto M, Brocchetta D, Delcogliano A, Ghinelli
D, Gobbi A, Kon E, Pederzini L, Rosa D, Sacchetti GL, Stefani
G, Zanasi S
Articular Cartilage Engineering with Hyalograft® C:
3-Year Clinical Results. Clin Orthop (2005) 435: 96-105
Sono stati pubblicati
sulla prestigiosa rivista Clinical Orthopaedics and Related
Research (CORR) i risultati clinici a medio termine di uno
studio osservazionale multicentrico italiano sul trattamento
di lesioni cartilaginee con Hyalograft® C, innovativo
approccio terapeutico basato sull’uso di condrociti
autologhi coltivati su una matrice tridimensionale a base
di acido ialuronico (HYAFF): la prima cartilagine ingegnerizzata
utilizzata nella normale pratica clinica.
Il danno della cartilagine
articolare è diventato uno dei problemi clinici ortopedici
di maggior attualità, ampiamente dibattuto negli
ultimi anni, a causa della sua incidenza in continua crescita,
in particolare nel mondo industrializzato, dovuto all’aumento
della popolazione che pratica sport e a uno stile di vita
più attivo. A causa delle caratteristiche stesse
della cartilagine articolare, le possibilità di una
riparazione intrinseca del tessuto sono molto limitate,
e diversi approcci sono utilizzati con l’obiettivo
di ridurre i sintomi e ottenere, nel sito della lesione,
un tessuto di riparazione. I risultati però sono
discordanti e la fibrocartilagine che si ottiene, non possedendo
le qualità meccaniche e funzionali della cartilagine
ialina originale, non offre garanzie di durata nel tempo.
Recentemente, lo sviluppo di tecniche innovative per il
trattamento delle lesioni della cartilagine articolare,
basato sul concetto di medicina rigenerativa, impiegando
condrociti autologhi coltivati in-vitro e re-impiantati
nel paziente, ha portato alla ribalta l’argomento
del danno condrale, mettendolo al centro delle discussioni
in tutti i più importanti congressi in campo ortopedico.
La tecnica originale di Impianto di Condrociti Autologhi
(ACI), descritta da Peterson e Brittberg nel 1994 (1) prevede
l’innesto dei condrociti autologhi, previamente espansi
e coltivati in-vitro, sotto un flap periostale prelevato
dalla tibia nello stesso tempo chirurgico. Tale tecnica
fornisce una reale possibilità di ottenere una rigenerazione
della cartilagine ialina. Tuttavia, nonostante gli ottimi
risultati positivi ottenuti anche ad 11 anni dall’innesto
sul piano clinico e funzionale (2), questa tecnica è
associata ad un’alta incidenza di complicanze, circa
il 20-30% riportate in letteratura, correlate all’invasività
della procedura chirurgica e alla frequente comparsa di
ipertrofia periostale, richiedendo quindi un ulteriore intervento
chirurgico di rimozione.
Le tecniche di ingegneria tissutale ad oggi più avanzate
prevedono l’utilizzo di Hyalograft® C, innesto
ingegnerizzato costituito da condrociti autologhi coltivati
su supporto di HYAFF®, un derivato dell’acido
ialuronico, componente essenziale della matrice cartilaginea
(Fig. 1). Hyalograft® C è disponibile alla comunità
ortopedica sin dal 1999 e ad oggi sono stati trattati oltre
4000 pazienti. L’acido ialuronico si è rilevato
una molecola ottimale per le strategie di ingegneria tissutale,
grazie alle sue molteplici funzioni nell’omeostasi
della cartilagine. Attraverso una modifica chimica conservativa
è stato possibile ottenere il biomateriale HYAFF®,
che può essere processato in matrici tridimensionali
totalmente biocompatibili le quali permettono la crescita
dei condrociti al loro interno e l’espressione del
loro fenotipo caratteristico di tipo ialino.
Il trattamento con Hyalograft® C si è dimostrato
sicuro ed efficace nel medio termine, come dimostrano i
risultati clinici dello studio osservazionale multicentrico
recentemente pubblicati su CORR, prestigiosa rivista ortopedica
americana che vanta numerosi articoli di rilievo sull’utilizzo
di condrociti autologhi, compresi i lavori più importanti
del Prof. Lars Peterson, pioniere della tecnica classica
ACI. Questo studio è in corso presso 11 centri ortopedici
distribuiti sul territorio nazionale, e si propone di valutare,
su un ampio numero di pazienti trattati consecutivamente,
i risultati a lungo termine con l’utilizzo di Hyalograft®
C.
Figura 1. Hyalograft®
C, innesto autologo costituito da condrociti coltivati su
scaffold tridimensionale di HYAFF 11
Figura 2. Alla valutazione
obiettiva, effettuata su 46 pazienti, il 95,7% delle ginocchia
erano normali o quasi normali (esame del ginocchio secondo
punteggio IKDC)
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Figura 3. Dopo 3 anni
dall’innesto i risultati clinici si sono rivelati
superiori rispetto a quelli ottenuti a 17 mesi, raggiungendo
un punteggio comparabile a quello di una popolazione normale
di riferimento. (§§= p<0.005; ***= p< 0.0001)
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L’articolo pubblicato su CORR riporta i risultati
relativi a 192 pazienti, popolazione sulla quale sono state
determinate le caratteristiche basali delle lesioni e la
“safety”. Si trattava di 123 maschi e 69 femmine,
con un’età media di 37,6 anni. In 57 soggetti
la lesione condrale era stata causata da traumi; 17 invece
presentavano osteocondrite dissecante. Nei restanti casi
i pazienti mostravano lesioni che erano state definite microtraumatiche
e/o degenerative, in quanto non era stato possibile risalire
a un evento traumatico specifico, ed erano spesso associate
a instabilità o malallineamenti, che tuttavia erano
state corrette prima o contestualmente all’innesto
di Hyalograft® C. Quarantotto soggetti, corrispondenti
al 43.7% della popolazione inclusa, avevano subito in precedenza
(al ginocchio interessato dalla lesione) interventi di vario
genere, incluse chirurgie al menisco e/o al legamento e
osteotomie correttive. Di notevole interesse il fatto che
in 63 pazienti, ovvero quasi il 33% della popolazione totale,
le lesioni condrali erano state trattate in precedenza con
tecniche convenzionali per tentarne la riparazione, incluso
il debridement e metodi di stimolazione midollare quali
la microfrattura.
L’esito del trattamento è stato valutato sulla
popolazione dei 141 pazienti che al momento dell’analisi
avevano avuto un controllo di follow-up di almeno 2 anni
dall’innesto, tempo minimo richiesto per poter valutare
correttamente gli effetti di un trattamento per la riparazione
della cartilagine.
Il punteggio ottenuto con la scala di valutazione soggettiva
IKDC (internationall Knee Documentation Committee) è
passato da una media di 39.3 punti prima dell’intervento
a 71.9 punti (su un massimo di 100) a 3 anni dall’innesto,
indicando un miglioramento significativo nei sintomi e nella
funzionalità del ginocchio, e nel livello di attività
dei pazienti. Risultati più che eccellenti sono stati
ottenuti nel trattamento delle lesioni traumatiche e da
osteocondrite dissecante, con punteggi medi superiori a
80, ma anche pazienti con lesioni microtraumatiche sono
migliorati in modo significativo. Globalmente, sono migliorati
il 91.5% dei pazienti controllati dopo 2 anni. Ugualmente
migliorata è risultata essere la qualità della
vita, valutata utilizzando il questionario EQ-5D messo a
punto dal gruppo internazionale EuroQol. In particolare
sono stati osservati una riduzione significativa del dolore
e un aumento significativo della mobilità. I parametri
di qualità della vita sono risultati essi stessi
comparabili con quelli di una popolazione di riferimento
normale (3). La valutazione obiettiva delle ginocchia trattate
ha rilevato un grado funzionale normale o quasi normale
nel 95.7% dei casi (Fig. 2). Questi risultati globalmente
evidenziano come le condizioni dei pazienti, sia specificamente
legate al ginocchio che in generale alla qualità
di vita, dopo almeno due anni dall’innesto abbiano
raggiunto livelli di normalità; tali dati sono tanto
più rilevanti quando si considerino le condizioni
iniziali dei pazienti, che in oltre il 95% dei casi erano
molto o del tutto impossibilitati nell’impiego dell’
articolazione danneggiata, e nel 33% avevano subito in precedenza
interventi chirurgici non risolutivi per il danno cartilagineo.
Di rilievo il fatto che la dimensione della lesione non
è risultata un fattore determinante sull’esito
del trattamento, indicando che Hyalograft® C può
essere efficacemente utilizzato anche in lesioni molto grandi,
superiori ai 4 cm2, per le quali le tecniche convenzionali
di stimolazione midollare non sono indicate.
Fig. 4. L’ analisi
istologica di un campione bioptico di 2°-look evidenzia
la tipica formazione di cartilagine ialina. A) Estesa deposizione
di proteoglicani evidenziati con Safranina-O; B) La colorazione
immunoistochimica evidenzia una diffusa distribuzione di
collagene II attraverso tutta la matrice extracellulare.
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È stato inoltre osservato come i risultati clinici
a 3 anni dall’innesto erano significativamente superiori
rispetto quelli osservati a un tempo medio di 17 mesi dall’intervento.
Si può inoltre aggiungere che i punteggi a 3 anni
sono confrontabili con quelli di una popolazione normale
di riferimento. (Fig. 3)
Gli autori riportano inoltre i risultati della valutazione
artroscopica al second-look, effettuata su un gruppo ridotto
di pazienti, rivelando che in 53 casi su 55 il tessuto neoformato
era macroscopicamente normale o quasi normale. Particolarmente
interessanti infine sono i risultati delle biopsie di controllo,
ancorché su un numero di pazienti limitato. Dodici
dei 22 campioni istologici analizzati, prelevati dal sito
di innesto a distanza media di 15 mesi, indicavano la presenza
di cartilagine di tipo ialino, corrispondente al 55% sul
totale dei campioni. Tuttavia questa percentuale aumentava
fino all’83,3% nei campioni prelevati dai 18 mesi
in su, e addirittura al 100% quando erano passati almeno
2 anni dall’innesto. Questi dati confermano che i
risultati clinici ottenuti sono stabili nel tempo grazie
all’abilità dell’innesto di rimodellarsi
e rigenerare cartilagine ialina.
Il trattamento con Hyalograft® C si è rivelato
sicuro, con una scarsa incidenza di complicanze. Solo per
4 pazienti sul totale dei 192 valutati sono stati registrati
eventi avversi di causa non chiara o possibilmente correlati
al trattamento, tra cui febbre moderata post-operatoria
in 3 casi. Questo dato viene visto con particolare favore
dagli autori, se confrontato con l’alta incidenza
di complicanze con la tecnica classica ACI.
Gli autori hanno rilevato un totale di 10 fallimenti dell’innesto
di Hyalograft® C all’interno della casistica totale
dello studio, la maggior parte dei quali avvenuti però
in pazienti trattati per lesioni molto estese o lesioni
a specchio con procedure di salvataggio, con l’intento
di posticipare il più possibile l’impianto
di una protesi. Gli autori pertanto raccomandano di valutare
con attenzione i pazienti con questo tipo di lesioni per
poter trarre il massimo beneficio dal trattamento con Hyalograft®
C.
I risultati di questo lavoro sono rilevanti perché
per la prima volta viene analizzata una casistica così
ampia sul trattamento con una tecnica di ingegneria tessutale
per la riparazione della cartilagine, con follow-up di almeno
due anni per ciascun paziente valutato. Inoltre rappresentano
i riscontri di ben 11 centri diversi.
I risultati clinici a medio termine ottenuti con Hyalograft®
C sono almeno equivalenti a quelli ottenuti con la tecnica
ACI classica, e confermano che l’uso di Hyalograft®
C effettivamente contribuisce alla rigenerazione tessutale.
La differenza più rilevante con la tecnica ACI è
rappresentata dal metodo di impianto semplificato. Hyalograft®
C è infatti facile da maneggiare e la sua applicazione
non richiede l’utilizzo di un flap periostale, può
essere effettuata anche in artroscopia, grazie a strumentari
appositamente progettati, e, nella maggior parte dei casi,
non è necessario alcun sistema di fissazione, in
quanto il prodotto aderisce spontaneamente alla base della
lesione. In questo modo vengono sostanzialmente ridotti
sia il tempo chirurgico per l’innesto sia la morbilità
associata all’intervento e i rischi di ipertrofia
periostale e adesioni post-chirurgiche.
Gli autori concludono che, sulla base dei risultati ad oggi
ottenuti, Hyalograft® C rappresenta un’opzione
terapeutica efficace e sicura per il trattamento delle lesioni
cartilaginee, inclusa l’osteocondrite dissecante.
I risultati che si otterranno a tempi maggiori dall’innesto
nel prosieguo dello studio contribuiranno a confermare la
stabilità dei risultati nel lungo termine.
Copia del articolo può essere
richiesta a:
FAB
Fidia Advanced Biopolymers S.r.l.
Via Ponte della Fabbrica, 3/B
35031 Abano Terme (PD) Italy
telefonando al numero
049 823 21 65
o inviando la richiesta a:
frlana@fidiapharma.it
Bibliografia
1. Brittberg M et al. New Engl J Med 331:889-895, 1994
2. Peterson L et al. Am J Sports Med 30: 2-12, 2002
2. Roset M et al. Quality of Life Research 8: 539-549, 1999
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